Watafiti wamefanya chunguzi mbalimbali kwa
kutumia wanyama kama mfano wa kazi amilifu za ubongo wa binadamu ili kufafanua
michakato ya kimsingi ya dawa za kulevya katika ubongo. Mada hii ya kushangaza
inashirikisha maeneo kadhaa za ubongo na mabadiliko ya sinapsi au mageuko ya
neva, ambayo hutokea katika maeneo hayo. Athari
kali
Matumizi
sugu (au burudishi)ya dawa nyingi zenye kusisimua kisaikolojia husababisha
utolewaji na athari za muda mrefu za dopamini na serotonini ndani ya mfumo
mzima wa sakiti ya uridhikaji. Aina mbalimbali za dawa huzua athari hizi kwa
njia tofauti. Dopamini (DA) inaonekana kuwa na athari kubwa na utendakazi wake
umebainika. Dopamini (DA) huunganika kwa vipokezi vya D1 na kuchochea dalili ya
msisimuo ndani ya seli) protini kinase (PKA) fosforilati ya cAMP-tegemezi ya
kujibia protini (CREB) inayounganisha elementi, kiunukuzi, ambayo huzua unukuzi
wa jeni kadhaa ikiwemo C-Fos.
Sakiti
za kuzawadia
Baada
ya kuchunguza misingi ya kibayolojia ya utegemezi wa dawa za kulevya, sharti
mtu kwanza aelewe njia ambazo dawa huathiri na jinsi dawa za kulevya
zinavyoweza kubadilisha njia hizi. Uridhikaji wa sakiti,ambayo pia hujulikana
kama mfumo mesolimbi, hubainisha mwingiliano wa maeneo kadhaa ya ubongo.
•
Eneo la ventrali tegmentali (VTA) hujumuisha neuroni za dopamineji ambayo
hujibia glutamati. Seli hizi kujibu wakati stimuli dalili ya tuzo ni sasa. VTA
husaidia kujifunza na mwendelezo wa uhamasishaji na hutoa dopamini (DA) katika
sehemu ya mbele ya ubongo. Neuroni hizi pia huelekeza na kutoa DA kuelekea
akubeni za kiini kwa njia ya mesolimbi. Karibu dawa zote zinazosababisha
ulewevu wa dawa za kulevya huongeza utolewaji wa dopamine katika njia ya
mesolimbi, kwa kuongeza madhara yao maalum.
• Akumbeni
za kiini (NAc) hushirikisha hasa neuroni zinazochomoza-kwenye uti (MSNs),
ambazo ni neuroni za GABA . NAcc huhusishwa na uibushaji na kusababisha tabia
zoelevu na kujihusisha na ongezeko la uhusivu wa dawa za kulevya jinsi
utegemezi unavyoendelea.
•
Sehemu tangulizi mbelenya gamba la nje mwa ubongo, hasa singulati ya mbele na
kotisi ya mbele mwa jicho ni muhimu kwa muungano wa habari ambazo huchangia
kuamua iwapo tabia itaibushwa. Inaonekana kuwa ndiyo eneo ambapo motisha
huanzia na sifa za vichochezi huamuliwa.
•
Amigdala za kimsingi zinazotangulia huchomoza ndani ya NAcc na hudhaniwa kuwa
muhimu kwa motisha pia.
•
Ushahidi zaidi hulenga jukumu la hipokampu katika utegemezi wa dawa za kulevya
kwa sababu ya umuhimu wake katika kujifunza na kumbukumbu. Mengi ya ushahidi
huu hutokana na uchunguzi unaochezesha seli katika hipokampu kwa kubadili
viwango vya dopamini katika NAcc na viwango vya kurusha vya seli
skumivu-dopamini VTA.
Wajibu
wa dopamini
Karibu
dawa zote lewevu, hulenga mfumo wa uridhiklaji wa ubongo moja kwa moja au
kinyumenyume, kwa kufurika sakiti za dopamini. Jinsi mtu anavyondelea kusisimua
“sakiti za uridhikaji”, ubongo hujizoesha kwa viwango vinavyoongezeka vya
dopamini kwa kuzalisha homoni chache au kwa kupunguza idadi ya vipokezi katika
sakiti za uridhifu. Matokeo yake, ni kuwa athari za kemikali kwa sakiti za
uridhifu hupunguzwa, na hivyo kupunguza uwezo wa mtumiaji dawa kufurahia mambo
ambayo awali yalimletea uridhifu.
Upungufu
huu huwalazimisha waliozoea dopamini kuongeza matumizi ya dawa za kulevya ili
kujaribu kurejesha viwango vyao vya homoni za “kuhisi vyema” katika hali za
kawaida-an athari inayojulikana kama uzoeaji. Ukuaji wa uzoeaji dopamini
unaweza hatimaye kusababisha mabadiliko makubwa katika neuroni na sakiti za
ubongo na uwezo kuibua uwezekano wa kudhuru afya ya muda mrefu ya afya ya
ubongo. Dawa za za kisasa za kukabili matatizo ya akili hutengenezwa ili kuzuia
kazi ya dopamine. Kwa bahati mbaya, uzuiaji huu unaweza pia kusababisha
kudidimia hadi kufikia hali ya huzuni na kuzidisha tabia kutegemea zaidi dawa.
Mwitikio
wa mfadhaiko
Kwa
kuongezea sakiti za uridhifu, nadharia-tete zinakisia kuwa msongo ni sababu
inayochangia utegemeaji wa dawa za kulevya. Koob na Kreek wametoa nadhari-tete
kwamba wakati wa matumizi ya dawa, sababu zinazoibusha kotikotropini
(CRF)huamsha uhusiano wa hipothalami-pituitari-Adrena (HPA) na mifumo mingine
ya msongo katika amigdala iliyoongezeka ya.
Uibushwaji
huu huathiri wa hali ya mhemko usioelekezwa inayohusiana na dawa za kulevya.
Wamegundua kwamba jinsi matumizi ya dawa huongezeka, ndivyo vile vile CRF vile
katika kiowevu katika uti wa binadamu (CSF). Katika mifano ya panya, na
matumizi tofauti ya vikinzani vya CRF na vipokezi vya CRF vyote vilipunguza
matumizi ya kibinafsi ya dawa za utafiti.
Tafiti
nyinginezo katika tathmini hii zilionyesha kutodhbitika katika homoni nyingine
zinazohusika na mshikamano wa HPA, ikiwa ni pamoja enkefalini ambayo ni opioidi
peptidiya nje mwa ngozi ambayo huzuia maumivu. Pia inaonekana kwamba mfumo wa
opioidi μ-pokevu, ambayo enkephalini hushikamana nayo, ina athari katika mfumo
wa mridhiko na inaweza kudhibiti mdhihiriko wa homoni za msongo.
Tabia
Kuelewa
jinsi kujifunza na tabia kufanya kazi katika sakiti ya mridhiko wa inaweza
kusaidia kuelewa mwenendo wa dawa za kulevya. Utegemezi wa dawa za kulevya
hudhihirika kwa utafutaji dawa kwa nguvu ambapo mtumiaji mara nyingi hutaka na
hutafuta dawa ya kulevya, licha ya kuelewa madhara yake hatari. Dawa za kulevya
huzalisha uridhifu, ambayo ni hisia ya kusisimua inayosababishwa na viwango
kolezi vya DA katika neuroni ya ufa wa sinapti katika ubongo.
Tabia
za kuzoeleka huonekana katika watumiaji wa dawa za kulevya sawa na katrika
panya wa maabara, panya, na tumbili, zinaweza kuhusisha vitendo na tabia,
katika hii wakitafuta dawa, kwa ajili ya mridhiko, ambayo ni athari ya dawa
hii. Ushahidi unaonyesha kwamba tabia hii ina uwezekano mkubwa sana kuwa
matokeo ya mabadiliko ya sinapti ambayo yametokea kutokana na matumizi ya dawa
za kulevya ya mara kwa mara. Tabia ya kutafuta dawa za kulevya husababishwa na
glutamateji zinazochomoza kutoka koteksi ya mbele hadi NAc. Wazo hili linaungwa
mkono na data kutoka kwa majaribio yanayoonyesha kuwa tabia ya kutafuta dawa
inaweza kuzuiwa kufuatana na uzuiaji wa vipokezi glutamati ya AMPA na kutolewa
kwa glutamati katika NAc.
Alostasisi
Alostasisi
ni mchakato wa kufikia udhabiti kwa mabadiliko katika tabia na pia umbo la
mwili. Jinsi mtu anavyoendelea na matumizi ya dawa za kulevya, yeye huonekana
kuingia katika hali ya alostati ambayo hufafanuliwa kama kubadilika kutoka
kiwango cha kawaida cha mabadiliko ambayo hudumu katika kwa muda mrefu.
Utegemezi wa dawa za kulevya unaweza kusababisha uharibifu kwa ubongo na mwili
jinsi viumbe wanavyoingia katika hali ya kuugua, madhara yanayotokana na uharibifu
unajulikana kama ujazo wa alostati.
Udhibiti
wa alostasisi hatimaye hutoweka hatua kwa hatua jinsi uridhikaji kutokakana na
dawa za kulevya na uwezo wa kuondosha hali ya kukata tamaa kwa matumizi ya dawa
za kulevya huanza pia kupungua. Mzigo unaosababishwa na alostati huibua hali ya
unyongovu wa mara kwa mara ikilinganishwa na mabadiliko ya kawaida ya alostati.
Kinachosukuma upungufu huu ni msukumo wa watumiaji wa kutumia dawa kabla ya
ubongo na mwili kurudia viwango vya awali vya alostati, na hivyo kuzua hali ya
dhiki ya kila mara. Kwa hivyo, uwepo wa hali za kufadhaisha za kimazingira
unaweza kusukumiza tabia ya kutafuta dawa za kulevya.
Neuroplastisi
Neuroplastisi
ndio mfumo wa udhanifu unaochangia kujifunza na kumbukumbu. Inahusu mabadiliko
ya kimwili katika sinapsi baina ya neuroni mbili za kuwasiliana, ongezeko la
sifa za jeni kujitokeza , mageuzo ya ishara za seli na kuzalishwa kwa sinapsi
mpya kati ya neuroni za kuwasiliana. Wakati dawa za kulevya zipo katika mfumo,
huonekana kuteka nyara mifanyiko hiyo katika mfumo wa uridhikaji hiyo motisha
hulengwa kwa utoaji wa dawa za kulevya kuliko uridhikaji wa asili. Kufuatana na
historia ya matumizi ya dawa ya kulevya, sinapsi zinazosisimuliwa katika
akumbeni za kiini (NAc)hukumbwa na aina mbili za ubadilikaji wa neva:
potensheni ya muda mrefu (LTP) na unyongovu wa muda mrefu (LTD).
Wakitumia
panya kama mfano, Kourrich na wenzake walionyesha kwamba matumizi sugu ya
kokeni huongeza nguvu za synapsi katika NAc baada ya kipindi cha kujiondoa cha
siku 10-14, ilhali sinapsi zenye nguvu hazijitokezi kwa kipindi cha saa 24
baada ya matumizi ya mara kwa mara ya kokeni. Kipimo kimoja cha kokeni
hakikusababisha sifa zozote za sinapsi zenye nguvu. Wakati panya walio na
uzoevu wa dawa ya walipopewa changamoto kwa kipimo kimoja cha kokeni, unyogovu
wa sinapti ulitokea. Kwa hiyo, inaonekana historia ya matumizi ya kokeni pamoja
na athari za uondoaji huathiri mwelekeo wa kugeuza umbo la glutamati katika
NAc.
Mara
mtu ageukapo kutoka matumizi hadi utegemezi wa dawa za kulevya, tabia yake
hulenga kikamilifu katika utafutaji wa dawa, hata ingawa watumiaji huripoti
kuwa wao huhisi msisimuo usio mkali kama ilivyokuwa wakati mmoja. Licha ya
athari mbalimbali za dawa za kulevya wakati zinapotumika sana, njia
inayopelekea utegemezi wa dawa za kulevya ni sawa. Swala lingine la dawa za
kulevya linahusu upungufu wa kujibia msisimuo kwa mambo ya kawaida ya
kibiolojia, kama vile chakula ngono na mahusiano ya kijamii.
Kwa
njia ya picha za bongo za wagonjwa wanaojitegemeza kwa kokeni, wanasayansi
wameweza kupata taswira ya ongezeko la shughuli za usagaji katika singuleti ya
mbele na koteksi ya mbele mwa jicho (maeneo ya yanayotngulia koteksi ya mbele)
katika bongo za watu hawa. Michakato ya maeneo hayo ya bongo za watu hawa
wanaotegemea dawa za kulevya hushirikishwa katika motisha kali zaidi za kupata
dawa badala ya kutafuta uridhifu wa kiasili mbali na upungufu wa uwezo wa
kushinda utashi huu. Picha za bongo pia zimeonyesha kuwa wategemeaji
kokeni-huwa na ulegevu kiutendaji katika koteksi zao za mbele wakilinganishwa
na wasiotumia dawa za kulevya, wanapokumbana na misisimuo inayohusiana na
mridhiko wa asili.
Mpito
kutoka matumizi ya dawa za kulevya kwa matumizi ya kuburudika hadi utegemezi
hutokea kwa hatua za taratibu na hutokana na athari za dawa, kulingana na
uteuzi wake, wa mabadiliko ya neva zinazopatikana katika sakiti za mridhiko.
Wakati wa matukio kabla ya kutegemea ulevi, utashi huzalishwa na kutolewa kwa
dopamini (DA) katika koteksi ya mbele. Jinsi mtu anavyobadilika kutoka matumizi
ha utegemeaji wa dawa za kulevya, kutolewa kwa DA katika NAc huwa haihitaji
kuzalisha utashi bali utolewaji wa DA hupunguka wakati ongezeko la shughuli za
usagaji katika koteksi za mbele mwa jicho huchangia utashi. Wakati huu mtu
anaweza kuhisi dalili za unyogovu iwapo kokeni haitumiki.
Kabla
ya mtu kuanza kutegemea dawa za kulevya na kuonyesha tabia za kutafuta dawa za
kulevya, pana kipindi cha muda ambapo mkondo wa neuroplastisi unaweza kugeuzwa.
Utegemezi dawa za kulevya hufanyika wakati tabia ya kutafuta dawa inapobainika
na uwezekano wa kurejelea matumizi kuendelea, licha kujiondoa kwa muda mrefu,
hizi sifa hizi za kitabia ni matokeo ya mabadiliko ya neuroplasti ambayo ni
huletwa na matumizi ya mara kwa mara na hudumu kwa kiasi.
Utaratibu
unaosababisha athari za molekuli ya dawa ya juu ubadilishaji umbo wa sinapti
bado haieleweki vilivyo. Hata hivyo, neuroplastisi katika glutamati
zinazochomoza inaonekana kuwa muhimu ya matumizi ya mara kwa mara ya dawa za
kulevya.
Aina
hii ya ubadilishaji umbo wa sinapti huwa na matokeo yanayosababisha LTP, ambayo
huzipa nguvu mahusiano kati ya neva mbili, mwanzo wa haya hutokea haraka na
matokeo yake ni ya mara kwa mara. Mbali na neva za glutamati, neva za dopamini
zilizo katika VTA hukabiliana na glutamati na huweza kushirikishwa mapema zaidi
wakati wa kujizoesha kwa neva kufuatia matumizi ya mara kwa mara ya dawa za
kulevya. Kama ilivyoonyeshwa na Kourrich na wenzake, historia ya matumizi ya
dawa za kulevya na wakati wa kujiondoa kutoka matumizi ya mwisho inaonekana
kuwa na umuhimu katika kuelekeza mabadiliko ya umbo la neva za mfumo wa
kuzawadia.
Swala
la ukuaji wa neva ambalo pia linaweza kuwa na jukumu muhimu katika mabadiliko
ya umbo la neva kutokana na dawa za kulevya-ni kuwepo kwa molekuli-elekezi za
aksoni kama vile semaforini na efrin. Baada ya matibabu ya kokeni ya mara
nyingi ,mabadiliko yaliyodhihirika(ongezeko au upungufu hutegemea aina ya
molekuli) ya msimbo wa mRNA kwa molekuli-elekezi ya aksoni yalitokea katika
panya. Haya yanaweza kuchangia mabadiliko katika tabia za sakiti za mridhiko wa
utegemevu kwa dawa za kulevya.
Nyurojenesi
Utegemezi
wa dawa za kulevya pia huzua suala la athari zinazodhuru ukuaji wa neuroni mpya
kwa watu wazima. Eisch na Harburg walizua dhana tatu mpya walizoiga kutoka
tafiti mbalimbali za hivi karibuni kuhusiana na dawa za kulevya. Kwanza,
chimbuko la neva hupungua kutokana na matumizi ya mara kwa mara ya dawa za
kulevya. Orodha ya tafitia inaonyesha kuwa matumizi ya muda mrefu ya opiati,
visisimuzi vya kisaikolojia, nikotini, na pombe hupunguza chimbuko la neva
katika panya. Pili, upungufu huu katika chimbuko la neva huonekana kutotegemea
mshikamano unaoelekezwa na HPA. Sababu nyingine za kimazingira mbali na
matumizi ya dawa za kulevya kama vile umri, msongo na mazoezi, pia zinaweza
kuwa na athari kwa chimbuko la neva kwa kudhibiti mshikamano wa
Adrenal-hipothalami-pituitari(HPA).
Ushahidi
unaozidi kujitokeza unaonyesha hili kwa sababu 3: kipimo kidogo cha opiati na
visisimuzi vya kisakolojia hukoleza korikosteroni katika seramu lakini bila ya
athari kwa chimbuko la neva, ingawa chimbuko la neva iliyopunguka ni sawa kati
ya watumiaji dawa za kulevya kibinafsi ama waliolazimishwa kumeza.
Msisimuo
wa mshikamano wa HPA, ni mkubwa katika watumiaji dawa wa kibinafsi na hata
baada ya kuzuiliwa kwa ongezeko la kotikosteroni zitokanazo na opiati, upungufu
wa chimbuko la neva ulitokea. Haya, bila shaka, yanahitaji kuchunguzwa zaidi.
Mwisho, dawa zinazolevya huonekana kuathiri tu mpenyezo katika ukanda wa sabgranula
(SGZ),badala ya maeneo mengine yanayohusiana na chimbuko la neva. Tafiti za
matumizi ya dawa za kulevya na chimbuko la neva huenda zikawa na athari kwa
bayolojia ya seli.
Uzoevu
wa kisaikolojia wa dawa
Mfumo
wa mridhiko kwa kiasi huchangia sehemu ya saikolojia ya uzoevu wa dawa za
kulevya.
Protini ya CREB, sababu yaunukuzi unaosisimuliwa na adeosini monophosfaeti kwa
vipindi (cAMP) mara baada ya kufikia upeo wa juu, huchochea jeni zinazozalisha
protini kama vile dinofini, ambayo hukatiza utoaji dopamini na kukatiza pia
sakiti ya mridhiko kwa muda. Kwa watumiaji sugu wa dawa za kulevya, msisimuo
endelevu wa CREB hivyo basi husababisha vipimo vikubwa kutumika ili kuibua
athari sawa. Zaidi ya hayo humwacha mtumiaji na hisia za kukata tamaa kwa ujumla
na kutoridhika na huwezi kupata mridhiko kutokana na shughuli ambazo
alizifurahia awali, mara nyingi ikipelekea kurudia matumizi ya dawa ya kulevya
kwa “raha” ya ziada.
Mfumo
sawa, unaoathiri pia na dopamini, lakini unaotegemea kigezo tofauti cha
unukuzi, CEBPB, pia imependekezwa. Katika hali hii kutolewa kwa dopamini kwenye
neva za akumbeni za kiini kunaweza kuchochea kuongezeka kwa usanisi wa kileo P
ambacho, kwa upande wake, kitaongeza usanisi wa dopamini katika VTA. Athari ya
matokeo haya chanya huonekanaa kulemewa na matumizi ya mara kwa mara ya vileo.
Uhisivu
Uhamasishaji
ni kuongezeka kwa usikivu wa athari za dawa ya kulevya baada ya kuitumia kwa
muda mrefu. Protini za delta FosB na kidhibiti cha protini-G inayoashiria 9-2
(RGS9 -2) hudhaniwa kuhusika:
Kigezo
cha unukuzi kinachojulikana kama delta FosB, hudhianiwa kuchochea jeni ambazo
hukabiliana na athari za CREB, kwa kweli hungeza uhisivu wa mtumiaji wa athari
za vileo. Delta FosB huongezeka polepole jinsi utumiaji dawa za kulevya
unavyoongezeka na husalia katika hali ya utendakazi kwa wiki kadhaa baada ya
matumizi ya mwisho-muda mrefu baada ya athari za CREB kufifia.
Hisia
za hali ya juu ambazo husababika hudhaniwa kuchangia utashi mkubwa wa dawa za
kulevya, na mara nyingi huchochewa hata na vitu vya pembeni vinavyoashiria dawa
za kulevya, kama vile tabia zinazohusiana na dawa au kuona vifaa vya dawa. Pana
ushahidi kwamba FosB delta hata husababisha mabadiliko ya miundo ndani ya
akumbeni za kiini , ambazo huaminika kusaidia kuendeleza utashi wa dawa, na pia
inaweza kuchangia matukio mengi ya kurejelea matumizi ya dawa za kulevya
miongoni mwa watumiaji waliotibiwa.
Kidhibiti
cha protini-G ashiria 9-2 (RGS9-2) kimeangaziwa zaidi katika tafiti za wanyama
katika miaka ya hivi majuzi. Wanyama wasio na RGS9-2 huonekana kuwa na hisia
iliyoongezeka za uhisivu wa vipokezi vya agonisti za dopamini kama vile kokeni
na amfetamini, kudhihirika zaidi kwa RGS9-2husababisha ukosefu wa mwitikio kwa
agonisti hizi. RGS9 2- huaminika kwa kuzidisha kasi ya kutotenda kwa vipokezi
D2 vya protini G- kwa kuongeza kasi ya hidrolisisi ya GTP ya kisehemu cha G
alpha ambacho hufikisha ishara ndani ya seli.
Utaratibu wa athari kwa mtu binafsi
Taratibu
za kimsingi ambayo vileo tofauti huibusha mfumo wa uridhifu ni kama
ilivyoelezwa hapo juu, lakini hutofautiana kidogo baina ya makundi ya dawa za
kulevya.
Vifadhaishi
Vichochezi-vya-mfadhaiko
kama vile pombe, vitulizi, na benzodiazepini hutenda kazi kwa kuongeza
mshikamano wa vipokezi vya GABA kwa ligandi yake; GABA . Mihadarati kama vile
Mofini na heroinihufanya kazi kwa kuiga endofin – kemikali zinazozalishwa na
mwili kwa kawaida ambazo huwa na athari sawa na ya dopamini-au kwa kulemaza
neva ambazo kwa kawaida huzuia kutolewa kwa dopamini katika mfumo wa uridhifu.
Hivi vileo (wakati mwingine huitwa “vitelekezi”) kwa kawaida huwezesha utulivu
na upungufu wa maumivu.
Vichocheo
Vichocheokama
vile amfetamini s nikotini, na kokeni huongeza ishara zinazoibusha dopamini
katika mfumo wa uridhifu ama kwa kuchoche kutolewa kwake moja moja kwa au kwa
kuzuia kufyonzwa kwake (tazama “Reuptake”). Vileo hivi (wakati mwingine huitwa
“viinua-hisia”) kwa kawaida husababisha ongezeko la umakinifu na nguvu. Nazo
husababisha hisia nzuri mwilini na furaha tele, inayojulikana kama
mwinuko-hisia. Punde mwinuko-hisia unapoyoyomea, mtumiaji dawa anaweza kuhisi
huzuni. Hii huwafanya kutaka kipimo kingine cha dawa ya kulevya, na inaweza
kuzidisha utegemezi kwa dawa ya kulevya.
0 comments:
Post a Comment